世界首批体细胞核移植克隆猴2017年诞生后引发不小轰动,那两只分别名为“中中”“华华”的小猴子标志着非人灵长类克隆时代的到来。
如今克隆猴研究再迎重大进展:中国科学院神经科学研究所研究员孙强、刘真和张洪钧带领的研究团队,经过2年努力,利用基因编辑与体细胞克隆技术,成功构建了世界首批核心节律基因BMAL1敲除猕猴,及其克隆猴模型。
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5只BMAL1基因敲除的克隆猴
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上述成果被国际同行评价为:
“这项研究首次证实通过体细胞核移植技术可以克隆成年基因修饰猴。这为(在短期内)生产一批无嵌合体的基因修饰猴提供了一个完美的解决方案。这样的克隆猴(模型)对人类疾病研究有重要价值……”
“这是一个新颖的模型,对疾病医疗手段研发极为有用……”
“利用(体细胞)克隆技术获得遗传背景一致的猴模型将会加速对疾病发病机理及治疗靶点(筛查)的研究进程……”
按照科研人员的说法,传统模式的小鼠和果蝇等动物模型,因其与人的昼夜活动周期、脑结构和代谢速率等存在明显差异,极大地制约了生物节律紊乱机理研究和相关疾病治疗手段的研发;
而非人灵长类动物与人类最接近,是研究节律紊乱相关疾病机理和诊治手段比较理想的动物模型,因此建立非人灵长类生物节律紊乱模型迫在眉睫。
研究组工作人员在神经所生物节律与衰老疾病实验室调试猴子脑电帽(左:仇佩缘,中:张洪钧,右:姜建)(1月10日成九牧摄)
此次研究,即是首次利用CRISPR/Cas9方法,敲除了猴胚胎中的生物节律核心基因BMAL1,产生了一批BMAL1缺失的猕猴。
行为学分析表明,这些猕猴具有昼夜活动紊乱、睡眠障碍、焦虑和精神分裂症等表型,转录组数据分析也表明其与炎症、睡眠障碍、抑郁等相关的基因表达水平显著上调,为模拟人的节律紊乱相关疾病迈出了关键的一步。
在此基础上,科研团队采集了一只睡眠紊乱最明显的BMAL1敲除猕猴的体细胞,通过体细胞克隆技术,获得了5只BMAL1基因敲除的克隆猴,这是国际上首次成功构建一批遗传背景一致的生物节律紊乱猕猴模型。
节律紊乱克隆猴宝宝
中科院神经所所长蒲慕明认为,
该成果表明中国正式开启了批量化、标准化创建疾病克隆猴模型的新时代,为脑认知功能研究、重大疾病早期诊断与干预、药物研发等提供新型高效的动物模型;
该成果的应用有助于缩短药物研发周期,提高药物研发效率,必将极大地促进生命科学和医学的发展,加快我国新药创制与研发的进程。
追问:为啥要造“有病”的克隆猴
世界首例体细胞核移植克隆猴“中中”“华华”诞生后引发轰动,需要注意的是,克隆猴最大的意义之一在于科学家可以批量制造遗传背景一致的基因编辑猴,从而为人类重大疾病诊断与干预提供动物模型。
而“中中”和“华华”都是野生型的猴子,从应用价值上来说,不如基因编辑的猴子那么大。
因此,科学家需要真正利用体细胞核移植技术,制造出基因编辑的猴子来实践这项技术。
这一次,中国科学院神经科学研究所研究员孙强、刘真和张洪钧带领的研究团队,经过2年努力,成功构建了世界首批核心节律基因BMAL1敲除猕猴模型。
孙强刘真蒲慕明张洪钧。
中科院神经所非人灵长类研究平台团队合影。
中科院神经所非人灵长类研究平台团队合影。
按照研究团队的说法,此次实验的基因敲除非常成功,敲除节律基因BMAL1的实验猴表现出了明显的节律紊乱、睡眠障碍与精神问题。利用其中节律紊乱表型最明显的基因编辑猴的体细胞,制备出了5只基因敲除的克隆猴,这在很大程度上打消了人们在克隆效率上的担忧。
可以说,克隆基因编辑猴技术由此从理论层面迈向了实践层面,鉴于目前克隆技术是制备遗传背景一致的基因编辑猴的最佳手段,而作为全球暂时唯一掌握克隆猴技术的中国,有望在未来的神经科学研究中抢先一步。
当然,之所以如此大费周章构建基因敲除猴,研究者最期望的就是在这些猴身上观察到节律紊乱患者中精神性疾病的类似症状,这些才是非人灵长类较之小鼠等实验动物的真正优势。
中科院神经所非人灵长类研究平台工作照。
可以说,这项研究将生物节律与睡眠问题、精神疾病、免疫炎症反应、早衰等重大疾病联系起来,既可为研究这些疾病的机制和开发治疗手段提供实验模型,有利于寻求对人类节律紊乱等疾病的更精准有效的干预方法。
研究人员认为,节律紊乱往往伴随着神经退行性疾病的发生,神经退行性疾病患者往往会遭受各种各样的睡眠问题,包括失眠、睡眠中断、日间过度嗜睡,继而出现睡梦中运动,白天与人交流出现障碍等等。但在之前,人们一直不太清楚这些究竟是睡眠紊乱的直接后果,还是长期失眠或服药的副作用。
从此次研究可以看到,猴子表现出怕人,避免与人对视等表型,而这在以前在小鼠身上是很难探测到的。
中科院神经所非人灵长类研究平台工作照。
研究人员在血液检测中发现,与压力应激相关的皮质醇在敲除猴的血液中一直处于高水平,这让他们联想到,敲除猴在与人接触时极度紧张的反应。
当有人靠近敲除猴时,它会双手抱住头部,蜷缩在角落里,不敢活动。如果将敲除猴放入一个新环境中,它也不能很快地适应,不敢像正常猴那样在环境中自由探索。
研究人员给猴子们做了一个经典的听觉刺激实验,在给出的一连串规律的声音中随机插入特殊的声音,记录猴子听到声音时的脑电,发现敲除猴大脑在识别和反应这些特殊事件的能力上不如正常猴,这与精神分裂患者的情况类似。
这也意味着,非人灵长类的节律紊乱模型有望给节律研究带来新的突破。
克隆猴“病”了,人类的“病”能否借此治好,我们期待那一天。
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